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金樽清酒斗十千，欲饮琵琶马上催，醉不成欢惨将别。这酒喝多了，背诗就是容易背串。这不，两年前的BMJ上，就有研究证明了，即使“适度”饮酒也会对认知功能造成损伤[1]。
认知出了问题，被错诗是小事。万一出门忘带了口罩，感染个新型冠状病毒，自己呼吸困难，家人隔离观察，邻居担惊受怕。何况，喝酒还会给干细胞造成永久的DNA损伤，提高多种癌症风险，一瓶葡萄酒能顶10只烟。平均下来，每多喝一杯酒就要少活18分钟。但这酒要想戒了，却也不容易。
近日，宾夕法尼亚大学的P. Mews、G. Egervari和S. L. Berger研究发现，酒精代谢产生的乙酸，会进入大脑，乙酰化前额叶和海马区细胞的组蛋白，改变神经细胞表观遗传，形成酒瘾。这一研究发表在Nature上[2]。
（来自pixabay.com）
酒入愁肠，化作肝硬化。这酒精被人体吸收后，首先就是到了肝脏，受伤最多的也是肝。大多数人每天摄入40g酒精就会导致酒精性脂肪肝，然后就是肝炎肝硬化肝癌三部曲[3]。
在肝里，乙醇先是被氧化成乙醛。乙醛的毒性可就大了，损伤DNA蛋白质致癌，兴奋交感神经扩张血管等等，都是乙醛的“功劳”。喝酒后的脸红，也是乙醛堆积扩张面部毛细血管造成的[4]。
乙醛毒性这么大，肝脏也不会坐视不管。在醛脱氢酶或者细胞色素P450的作用下，乙醛进一步氧化成乙酸。乙酸嘛，也就是平时炒菜做饭时用的醋里面的醋酸，按说就应该就没毒了，接着合成乙酰辅酶A进入三羧酸循环氧化就完事了。
（来自pixabay.com）
不过这个乙酸却也没有那么老实，有研究发现，血液中醋酸可能增加脑中组蛋白的乙酰化[5]。饮酒后血液里多出来的乙酸，没准也会影响大脑！
研究人员采用了同位素标记的方法进行了研究。在给小鼠腹腔注射了携带同位素标记的乙醇后，同位素标记确实出现在了这些小鼠大脑的前额叶和海马体组蛋白上。而后，其中的同位素水平逐渐降低，8个小时后回到了正常水平。与之相似，腹腔注射被标记的乙酸盐，也能观察到大脑中组蛋白上携带标记。
这样的乙酰化，都是需要ACSS2来催化进行的，如果敲除了小鼠的ACSS2，乙醇中的同位素标记就不会进入脑细胞的组蛋白上。而正常的小鼠中，同样高表达ACSS2的肝脏组织也出现了类似的乙酰化，而低表达ACSS2的骨骼肌中则少见同位素的踪迹。
注射同位素标记的乙醇后，皮质组蛋白中的同位素水平显着上升，而骨骼肌升高很小
小鼠大脑中，组蛋白乙酰化影响到的基因可真不少，比如与神经元迁移发育有关的Fstl1、与智力障碍和小头症有关的Cep152、与神经发育障碍和自闭症有关的Uimc1，统统受到了酒精导致的组蛋白乙酰化的影响。
不过对于成年小鼠，这些酒精引起的表观遗传学改变又会产生怎样的影响？研究人员们展开了小鼠的行为学研究。
研究人员把小鼠放到了一个带隔板的特制鼠笼里。隔板两侧，一边提供酒精，另一边则只有盐水。前8天里，第1、3、5、7天让小鼠待在有酒精的一侧，而第2、4、6、8天让小鼠待在只有盐水的一侧。8天后，让小鼠在鼠笼里自由活动，记录小鼠在两侧停留的时间。
行为学研究过程
在试验开始前，小鼠在隔板两侧停留的时间相差不多，甚至还略微偏好没有酒精的一侧。而在间断的喝了4天酒后，小鼠就跟那些嗜酒的人一样，一头扎到了酒香里，在酒精侧的停留时间明显长于盐水一侧。
不过如果是选择性敲除了背侧海马中ACSS2的小鼠，在同样的试验条件下却不会偏好有酒精的一侧了。
正是喝酒后，海马中ACSS2介导的组蛋白乙酰化这一表观遗传学改变，造成了小鼠的“酒瘾”！
论文作者Mews博士表示：“我们的发现建立了酒精代谢和海马体组蛋白乙酰化之间的直接联系，这表明针对代谢-表观遗传关系的翻译治疗策略可能为酒精使用和其他神经精神疾病的新治疗干预铺平了道路。”
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参考文献：
1. Topiwala A , Allan C L , Valkanova V , et al. Moderate alcohol consumption as risk factor for adverse brain outcomes and cognitive decline: longitudinal cohort study[J]. BMJ, 2017, 357:j2353.
2. MEWS P, EGERVARI G, NATIVIO R, et al. Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation[J]. Nature, 2019.
3. SEITZ H K, BATALLER R, CORTEZ-PINTO H, et al. Alcoholic liver disease[J]. Nat Rev Dis Primers, 2018, 4(1): 16.
4. Lee H, Kim S S, You K S, et al. Asian flushing: genetic and sociocultural factors of alcoholism among East asians.[J]. Gastroenterology Nursing, 2014, 37(5):327.
5. Soliman M L , Rosenberger T A . Acetate supplementation increases brain histone acetylation and inhibits histone deacetylase activity and expression[J]. Molecular and Cellular Biochemistry, 2011, 352(1-2):173-180.
头图来自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡
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