2023年5月20日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》联合主办的第十九届“2023北大糖尿病论坛（PUDF）”正式拉开帷幕。本次会议在北京会议中心以“线上+线下”的形式举办，会议主题为“为糖尿病画像”。 在本次大会上，中南大学湘雅二医院原院长、国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授以《1型糖尿病的亚临床期干预：可以获益吗？》为题进行学术讲座。 周智广教授 教授，一级主任医师，湘雅名医，博士生导师 中南大学湘雅二医院原院长 国家代谢性疾病临床医学研究中心主任 糖尿病免疫学教育部重点实验室主任 中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长 糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任 内科学（内分泌与代谢病）国家重点学科带头人，教育部创新团队带头人 湖南省医学会副会长，湖南省医学会内分泌学专业委员会主任委员 被低估的1型糖尿病——预计到2040年，发病率将增加一倍 1型糖尿病（T1DM）的特点是胰岛β细胞被自身反应性免疫细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏，患者终身依赖外源性胰岛素，当前缺乏有效的病因治疗方法。 谈及T1DM的发病机制，周智广教授指出，T1DM是遗传与环境因素互相作用的结果。某些因素诱发机体天然免疫细胞在胰岛浸润和激活，引起β细胞初期炎症损伤，造成β细胞抗原释放，诱发获得性免疫细胞的攻击，导致β细胞破坏，发生自身免疫性糖尿病。 周智广教授指出，T1DM的患者人数被严重低估，且发病率还在逐年升高，预计到2040年，发病率将增加一倍。为此，对T1DM高风险人群的识别及T1DM的预防是个备受关注的话题。 图1 1型糖尿病自身免疫启动 亚临床T1DM时期——T1DM预防的关键窗口期 周智广教授指出，T1DM的自然病程分为遗传易感、环境触发、免疫应答、胰岛损伤、糖代谢异常、胰岛功能衰竭6个阶段。 基于自然病程进行临床分期，T1DM可分为3期：1 期胰岛自身免疫紊乱期、2期血糖异常期、3期临床症状期。其中，1期和2期被称为T1DM的亚临床期，也是T1DM预防的关键窗口期。为此，临床应重视对于T1DM高危人群的筛查和分期。 注：1期指的是个体存在≥2个胰岛自身抗体但血糖正常；2期指的个体存在≥2个胰岛自身抗体且血糖异常，但尚未出现临床症状；3期指的是在2期的基础上出现临床症状，并达到糖尿病诊断标准。 图2 1型糖尿病分期诊断标准与流程 图3 基于1型糖尿病分期的高危人群筛查流程 T1DM预防迎来新篇章！ 周智广教授指出，T1DM发病机制复杂，涉及多个不同的免疫细胞亚群、通路和胰岛本身。 在研的防治策略靶向不同，如抗原诱导免疫耐受（口服、鼻吸入胰岛素等）；T细胞消耗和衰竭（抗CD3等）；细胞因子拮抗剂（如IL-6、IL-1和IL12抗体等）；细胞因子激动剂（IL-2和IL-10等）；T细胞活化抑制剂（CTLA-4/CD28、CD2阻滞剂等）；基于调节性细胞（ Tregs、TCR/CAR-Tregs、Bregs等）；B细胞拮抗剂（抗CD20）；β细胞再生（维拉帕米等）；免疫检查点抑制剂（如PD-1和CTLA-4等）。 图4 1型糖尿病的发病机制和治疗靶点 表1 自身免疫性糖尿病亚临床期的免疫干预临床试验 虽然大多研究以失败告终，但仍有三种治疗策略为T1DM的预防带来了希望。周智广教授重点介绍了Teplizumab、Abatacept和自体脐血输注三种治疗手段的研究进展。 1.Teplizumab——延迟临床T1DM发病约2年 Teplizumab属于人源抗CD3单克隆抗体，主要通过与T细胞表面的CD3结合, 诱导T细胞耗竭和失能，抑制其对胰岛β-细胞的攻击，从而降低对胰岛β细胞的破坏作用。研究证实，其可以延缓2期T1DM向3期临床T1DM的进展，与安慰剂相比，Teplizumab可延迟临床T1DM发病时间约2年。 图5 Teplizumab的作用机制 为此，2022年11月17日，Teplizumab成为了首个获FDA批准用于延缓临床T1DM发病的药物，用于延缓≥8岁儿童和成人2期T1DM向3期T1DM的进展。（目前尚未在国内获批） 图6 Teplizumab推迟1型糖尿病发病 2.Abatacept——改变免疫细胞亚群并改善C肽水平 Abatacept属于选择性共刺激阻断剂CTLA4-lg，通过结合抗原提呈细胞（APCs）表面的CD80和CD86，阻断其与T细胞表面CD28的结合，从而通过阻断共刺激信号来抑制T细胞的活化。 图7 Abatacept的作用机制 来自TrialNet研究的T1D 1期患者，随机分配接受为期12个月的Abatacept或安慰剂治疗。研究主要终点为出现糖耐量异常（AGT，2期）或临床期糖尿病（3期）。研究结果提示： ➤Abatacept对1期进展为AGT/diabetes的影响，差异无统计学意义； ➤Abatacept 对AGT进展为T1D的影响，差异无统计学意义； ➤12个月后，Abatacept治疗组较安慰剂组C肽水平更高，差异有统计学意义（P=0.03）。 图8 Abatacept对研究结局的影响 随后，科研人员评估了Abatacept对免疫细胞亚群和T细胞增殖的影响。他们发现在第3、6和12个月时，Abatacept治疗降低了ICOS+滤泡辅助性T细胞（Tfh）、CD4+外周辅助性T细胞（Tph）和Tregs，升高了初始CD4+ T和CD8+ T细胞（Naive T），并抑制了T细胞的增殖能力（Ki67+T细胞下降）。 总之，目前的研究提示：Abatacept的共刺激阻断对T1D 1期患者进展至2期糖耐量异常和3期临床期糖尿病的预防或延迟效果无统计学差异，但可改变受试者的免疫细胞亚群并改善C肽水平。 3.脐血调节性T细胞预防自身免疫糖尿病 Tregs是调节免疫、维持机体免疫耐受的一类T细胞亚群。脐血Tregs具有免疫原性低、免疫调节能力强、可规模生产和便捷廉价等特点。体外扩增的脐血Tregs移植具有调节免疫的功能。利用脐血Tregs干预亚临床自身免疫性糖尿病的相关研究正在进行中，该方法有望预防或延缓糖尿病。 图9 调节性T细胞的作用机制 小 结 会议尾声，周智广教授对本次讲座内容进行了总结：随着人们对T1DM疾病认识加深、技术发展，T1DM目前治疗与管理现状仍亟需改善；提出分期与亚临床T1DM，更新实用筛查和管理流程，总结目前预防手段最新进展，旨在进一步规范T1DM预防；T1DM未来的干预，包括免疫治疗和细胞治疗等，其中CD3单抗Teplizumab为FDA首个获批用于延缓2期T1DM向3期T1DM进展的药物，揭开了T1DM干预新篇章。 整理：田字格 审核：周智广教授
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