妊娠性滋养细胞疾病（PEM）患者的诊断和治疗一直存在争议。PEM是一种罕见的妊娠相关疾病，会对孕妇和胎儿的健康造成严重影响。诊+治争议点主要集中在对PEM的早期诊断方法、治疗策略的选择以及管理患者的最佳实践方面。一些医生主张通过监测血压、肾功能和蛋白尿来早期诊断PEM，而另一些医生则认为这些指标并不十分准确。在治疗方面，使用阿司匹林、镁剂和降压药等方法也存在不同的看法。因此，统一诊断和治疗PEM的争议点是关乎患者生命健康的重要问题，需要医学界和科研人员进一步研究和探讨，以制定出更科学有效的诊断和治疗方案。
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1妊娠滋养细胞疾病的基本常识有哪些？
妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘绒毛滋养细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和一类少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤。
妊娠滋养细胞肿瘤的产生可跟随在自然流产,宫外孕或足月产后.葡萄胎是继发于妊娠,其绒毛变成水泡状及滋养层的成分有增生。破坏性绒毛膜腺瘤(侵蚀性葡萄胎)是葡萄胎对子宫肌层的局部浸润。绒毛膜癌为一浸润性,往往是广泛转移的肿瘤,其由恶性滋养层细胞组成,而没有水泡状绒毛.胎盘部位滋养细胞肿瘤很少见,如中间性滋养层细胞,它们是足月妊娠后存留下来的。
可以认为这几种疾病之间有一定联系，良性葡萄胎可能延续发展，经侵蚀性葡萄胎至绒癌。绒癌除了上述途径恶化而来外，也可直接发生于葡萄胎、足月妊娠、流产或宫外孕后。妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastictumor.GTr)系指GTD中除葡萄胎以外的全部病变。葡萄胎多被认为是由于胚外组织发生变性，滋养层发育异常所致，故是一种良性的绒毛病变。
妊娠滋养细胞疾病的症状：
1、葡萄胎常见的表现为妊娠后10-16周内子宫快速增大，大于预计的妊娠月份。
2、阴道出血，缺乏胎动，无胎心音及严重的恶心与呕吐为常见。
3、排出葡萄样的水泡状组织提示此诊断，并由组织检查确认之。
4、盆腔超声检查对诊断有帮助。
5、人类绒毛膜促性腺激素(hCG)由增生的滋养层组织产生，血清hCGβ亚单位(β-hCG)水平高，则有助于诊断妊娠滋养细胞疾病。
6、部分性或完全性葡萄胎的并发症包括宫腔内感染，败血症，出血，妊高症及发展成持续性妊娠滋养细胞疾病。
7、胎盘部位的滋养细胞肿瘤，由于其在肌层内的位置，趋向于引起出血;它可浸润邻近的组织及偶尔转移至远处。
8、绒毛膜癌为高度恶性，通过静脉及淋巴系统，早期广泛转移。
2妊娠滋养细胞疾病基本常识
生一个健康的宝宝是很多夫妻最关心的事情，妊娠滋养细胞疾病是一种不太常见的疾病，那么妊娠滋养细胞疾病是一种怎样的疾病呢?今天我们的小编就为大家简单的介绍一下!
葡萄胎较常见于年龄极轻(<17岁)或年龄较大(近40岁与40年岁)的病人.在美国约为2000次妊娠中有一次.不知什么原因,亚洲国家的发病率为200个里有1个.80%以上的葡萄胎为良性,并自然退化.然而,15%~20%趋向于存留下去,2%~3%随后成为绒毛膜癌(约25000~50000个妊娠中有1个).
症状,体征和诊断
葡萄胎常见的表现为妊娠后10~16周内子宫快速增大,且往往大于预计的妊娠月份.阴道出血,缺乏胎动,无胎心音及严重的恶心与呕吐为常见.排出葡萄样的水泡状组织提示此诊断,并由组织检查确认之.盆腔超声检查,虽然不是没有错误的,但对诊断有帮助.
人类绒毛膜促性腺激素(hcg)由增生的滋养层组织产生,血清hcgβ亚单位(β-hcg)水平高,则有助于诊断妊娠滋养细胞疾病
一个部分性或完全性葡萄胎的并发症包括宫腔内感染,败血症,出血,妊高症及发展成持续性妊娠滋养细胞疾病.胎盘部位的滋养细胞肿瘤,由于其在肌层内的位置,趋向于引起出血;它可浸润邻近的组织及偶尔转移至远处.绒毛膜癌为高度恶性,通过静脉及淋巴系统,早期广泛转移.
治疗
如果葡萄胎自然退化,病人应口服避孕药(除非另外有禁忌证)6个月.如果葡萄胎不退化,则必须去除(清宫).选择的治疗是吸引术,随后用宫缩剂刺激与轻刮子宫.子宫切开术已不再采用,除非无法取得吸引器及子宫很大.根据年龄,产次及将来妊娠的计划可以选择子宫切除术.去除葡萄胎后应作胸部x片与血清β-hcg滴定度检查.滴定度必须在<10~12周内进行性地下降至正常水平.如果诊断为持续性妊娠滋养细胞疾病则需要化疗,那么病人在成功地治疗后,应该口服避孕药12个月.
病人持续有高的或升高的β-hcg水平,可能有浸润性葡萄胎或绒毛膜癌.正规的转移性探查及以后的治疗(往往为化疗)是需要的.检查后,疾病分类为转移性的,或非转移性的.转移性的疾病则进一步的分类为产生一个好的或坏的预后.
所有非转移性妊娠滋养细胞疾病可用单个化疗药物(甲氨蝶呤或放线菌素-d).然而,对于>40岁的病人,以及那些希望绝育及有严重感染,或无法控制的出血者可考虑子宫切除术.少许无转移性疾病的病人对单一药物无效果,则可能是最终需要多种药物方案的候选者.实际上,100%的无转移性疾病的病人是能够治愈的.
转移性疾病的病人的预后,已随着有效的多种药物化疗方案的进展而大大改善.低度危险的转移性疾病的病人,依照who计分系统(表241-8),有时用单一药物治疗.高度危险的转移性疾病的病人需要积极的多种药物化疗.总之,高危病人的治愈率为60%~80%.
有葡萄胎病史的病人,其下次妊娠复发的危险为1%.这些病人在妊娠早期应作超声检查以确认为正常宫内妊娠.妊娠滋养细胞疾病并不使受孕受到损害,并且不增加先天性畸形。
3妊娠滋养细胞疾病的诊治进展
妊娠滋养细胞疾病是由一组与妊娠相互关联的疾病组成，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤及绒癌。妊娠滋养细胞肿瘤主要继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于其它任何类型的妊娠。自50年代就有学者证实，大剂量甲氨喋呤能有效地治疗侵蚀性葡萄胎和绒癌，随后发现，应用一系列有效化疗药物之后，滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%，使其最早成为少数可治愈的实体肿瘤之一。近年来，在遗传学、流行病学及诊断与治疗方面，对妊娠滋养细胞疾病的研究取得了长足的进展。
一、葡萄胎妊娠
根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现，可以将葡萄胎妊娠分为完全性及部分性两类，前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分;而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。
细胞遗传学研究发现，完全性葡萄胎通常是二倍体核型，其中90%为46，xx，且所有染色体均为父源性，是由一个精子(23，x)与一个空泡卵子受精后核内dna自身复制一次而形成[1]，约有10%的完全性葡萄胎核型为46，xy，它是由一个空泡卵子与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性，但其胞浆中线粒体dna却是母源性的[2]。部分性葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一个正常卵子与两个精子同时受精而成[1]。
surani等[3]于1986年所报道的鼠核配子移植试验成功地解释了葡萄胎发生机理。作者利用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长。而当受精卵染色体全来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。研究表明，父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分必要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长与发育至关重要。完全性葡萄胎与部分性葡萄胎均表现为过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过渡增生而致葡萄胎的发生。
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4妊娠性滋养细胞疾病患者诊、治争议点的统一问题
妊娠性滋养细胞疾病患者诊、治争议点的统一问题
现代妇产科进展 1999年第1期第8卷 述评
作者：石一复叶大风
单位：浙江医科大学附属妇产科医院，310006
妊娠性滋养细胞疾病（gtd）按1983年who建议分为葡萄胎包括完全性和部分性（hydatidiformmole，hm，includingcompleteandpartial）、侵蚀性葡萄胎（侵葡）、绒毛膜癌（绒癌）和胎盘部位滋养细胞肿瘤（pstt），后3种又称妊娠滋养细胞肿瘤（gtt）。
由于应用敏感和特异的肿瘤标记物（tumormarker，tm）-β-hcg，可作出早期诊断，又因gtt对化疗药物敏感，以及对其生物学行为、流行病学、病理学等的研究已取得较大进展，所以治愈率较高，侵葡几乎能100％治愈,绒癌患者5a治愈率也高达80％以上。然而，在诊、治上现尚有不同见解，标准不一，从而影响了治疗效果。因此，在gtd（gtt）患者的诊、治上取得正确的、较为统一的意见，必将对诊、治gtd（gtt）有所裨益。
近年，国内组织妇科肿瘤专家制定妇科肿瘤诊、治规范，无疑对提高各种妇科肿瘤的诊、治水平，与国际接轨，将起到积极的推动作用。我们在负责起草制定gtd（含gtt）诊、治规范中认为对下列争议点应得到共识。
1gtd（含gtt）的流行病学特点
90年代gtd在世界范围内发病≥40y者从60年代的44％降为5％；多产妇（multipara，mp），指≥2次分娩者明显减少，＜2胎者60年代为33％，90年代为94％，而hcg检测的广泛使用，使gtd患者得以早诊断和治疗，恶变、转移者减少，治愈率提高，但具有高危因素者仍不少。
2hm的高危因素
高危因素（highriskfactors，hrfs）与gtd的恶变、转移密切相关。因此，受到临床医师的重视。有关hrfs如后：①显著的滋养细胞增生（trophoblastic proliferation，tp）；②清宫前hcg≥100ku/l；③子宫大于孕龄；④明显增大的卵巢黄素囊肿（ovarianluteincysts，olc）；⑤合并妊娠高血压综合征（pregnancy-inducedhypertensionsyndrome，pihs）；⑥甲状腺机能亢进（thyroidism）；⑦呼吸系统病变或功能不全；⑧患者年龄≥40y；⑨以往有hm史；10属非整倍体（aneuploid）、杂合子者。上述hrfs主要说明tp明显，分泌hcg量多，侵蚀性大，有转移可能和易发生恶变。对有hrfs者结合临床可考虑予以预防性化疗（prophylacticchemotherapy，pc）或预防性子宫切除术（prophylactichysterectomy，ph）。
3刮宫（uterinecurettage，uc）在gtd诊、治中的地位
hm确诊后排空宫腔主要靠uc，均采用电吸刮术（electricaspirationandcurettage，eac），使用6～8号吸管，能防止组织堵塞管腔，组织排出宫腔后，促进子宫收缩，减少出血。
刮出物须全部送病理学检查（病检）。为正确了解tp程度，建议统一采集标本的标准，将开始吸宫时于宫腔中央部分，即较远离子宫壁、血供较差的标本与eap将结束前，近子宫壁、血供较好的标本分别送病检，以后者为主要标本，这对估计日后是否易恶变意义较大。
uc时不宜常规使用子宫收缩剂（hysterotonics），即需使用，也应在宫口充分扩张后再用，切忌在宫口未开前用，因滋养细胞（trophoblasticcell，tc）本身有侵蚀组织和血管的生物学特征，在宫口尚未扩张前即用子宫收缩剂，可使宫腔压力增高，使滋养细胞侵蚀性加强。有关hm的uc次数尚有争议，多次行uc无疑会增加患者创伤、感染、出血的机会，且hm患者的子宫属病理性柔软，行uc术时易致损伤或穿孔。目前均以子宫大小来考虑uc的次数。如子宫增大＜12w妊娠，而hcg值不甚高，常可一次完成清宫；若子宫≥12w妊娠，一般应行二次uc，首次将宫内组织绝大部分清除，待5～7d后子宫收缩较好，再行二次彻底uc。个别已完全和彻底清宫者，如宫内有可疑残留组织，可在超声监测下处理。
hm由于首次uc送病检标本的不统一，常仅挑选典型的水泡样组织送检，报告常为hm，而第二次uc送检标本则可能报告具有胎盘组织或绒毛，对这类患者应修正诊断为部分性葡萄胎（partialhm）或非完全性葡萄胎（incompletehm，ichm），所以第二次uc时的另一意义是确定hm的类别。
诊断性刮宫不宜用于侵萄和绒癌。因子宫病灶常在肌层，uc难以取得组织；若子宫病灶部分与宫腔相通，诊断性刮宫则易致大出血；即使刮出物中见有绒毛或水泡状组织也不能确诊为侵葡；同样刮出物为滋养细胞也不能确诊为绒癌，因均不能在病理学上证实是子宫肌层内的病灶，也可能是残留的少数滋养细胞或绒毛或水泡状组织。
4olc的处理
gtd患者易产生olc，一般在治疗后会自然消失，不需特殊处理，但有部分olc可出现蒂扭转、腹痛、破裂等并发症，而olc持续不消退者的血清hcg值也会升高且不易下降。因此，巨大olc持续不退或出现并发症者也应予以处理。常在b超下穿刺抽液，使囊肿缩小，囊液的hcg值常可较血清高2～11倍，抽吸囊液后血清的hcg值迅速下降；对发生olc蒂扭转而历时不久者，也可在腹腔镜（peritoneoscope）下穿刺抽吸囊液，并将蒂扭转而未坏死的olc复位，以保留卵巢。
olc并非真卵巢肿瘤，切忌行双侧卵巢切除（bilateraloophorectomy）。即使剖腹术中见有olc，也可行穿刺吸液术而保留卵巢。目检识别olc也有助于正确处理。olc常是双侧性，多房性，囊壁甚薄，囊液呈淡黄色透明。
5预防性化疗
pc首先是1962年由hreshchyshyn提出用于妇科肿瘤患者，1966年lewis首次报道对hm患者采用pc，认为滋养细胞具有侵蚀血管和随血流远处转移的特性，手术操作难免引起扩散，早期应用化疗较为敏感，随后goldstein、koga、macgregor等相继肯定pc有减少hm恶变的作用。
pc不宜常规使用，须结合临床及hrfs考虑。hm恶变率为10％～20％，为预防10％～20％的患者恶变而无必要使全部hm患者都去接受化疗和冒化疗副作用及并发症的风险，有适应症者可考虑使用。
pc应在有化疗条件和经验的医疗单位进行。pc有特定的时间概念，即在确诊hm、uc前或uc当天或次日进行，超过上述时间的化疗不应称为pc。若超过上述时间，患者有高危倾向，而临床及客观检查尚不足以诊断为恶性gtt，但有高度可疑或易发展为恶性gtt者所采用的化疗,称为选择性化疗(electivechemotherapy），因时间概念上早已失去“预防性”的意义。pc常采用单一药物，如ksm、mtx或5-fu，一般为1～2疗程。
6who对gtd患者预后的评分
gtd患者的预后与许多因素有关，1985年世界卫生组织（who）根据各种影响患者预后因素的严重程度予以评分，以评估患者的预后，颁布后，各国均采用且在国际会议、论文、书籍中均作为评定患者预后的主要标准，但who对患者预后评分中hcg值、转移病灶数和病程等3项标准不确切，如hcg103～104iu/l则列入1分，而104～105iu/l列入2分；转移灶1～4列入1分，而4～8则列入2分；病程是指在妊娠结束前至化疗开始时，均无统一标准，其总分为每例患者预后因素的个人评分相加所得。总评分＜4为低危、5～7为中危，≥8为高危的区分（shemerd与mvnagham，1985），也影响了化疗方案的选用和治疗效果的评定，并因此造成治疗过宽或过严，甚至出现耐药、难治或副作用严重等问题。为此，我们建议暂不采用who的患者预后评分或待不明确项目的标准修正后再采用。
7gtd的分期
国内现多用北京协和医院的分期法，who的分期法基本与其一致,但更加简单。1991年国际妇产科联合会（international federation ofgynecologyandobstetrics，figo）在新加坡会议上提出的分期法较易了解和掌握，文献资料和国际学术会议交流时已有不少学者应用。
8gtt的化疗方案
根据gtt的期别和患者的预后因素常采用不同的化疗方案，目前国内、外化疗方案甚多，各有经验。但北京协和医院的5-fu＋ksm方案和浙江医科大学妇产科医院的acm三联序贯化疗方案均经约30年临床大量病例验证，疗效好、副作用轻，是较为肯定和公认的方案，而且这两种方案是国内唯一分别获国家和部级成果奖的治疗恶性gtt的方案，历版妇产科学教科书均作为成熟的化疗方案介绍，所以仍值得推荐。上述两种方案对gttⅰ～ⅲ期的效果较好，至于ⅳ期者或复发、 难治病例应采用ema-co（鬼臼乙叉甙、甲氨喋呤、放线菌素d、环磷酰胺、长春新碱即oncovin）方案，其疗效统计为60％～80％，说明仍有部分患者用此化疗方案“无济于事”。因此，仍需努力寻求和探索新的化疗方案。
9hcg与gtd诊、治的关系
hcg是gtd的特异性tm，对诊断、治疗和患者预后估计等关系重大，各地虽已广泛开展hcg检测，但其方法、药盒质量以及临床运用和检测尚未规范化，所以给诊断和处理带来一系列问题。为此建议：①一般医院应使用质量高的统一hcg药盒和检测方法，高层次医院及研究单位可采用更先进或测定不同成分hcg的方法。②定量测定hcg时，需测得最高和最低值。③测定时间宜规范化，包括葡萄胎uc前的最高值，uc后的定期测定，子宫或病灶去除前、后，化疗前、后以及患者定期随诊复查的时间，全面观察hcg波动情况，以估计病情、疗效和患者预后等。
总之，重视hcg测定的方法、时机有助于诊、治gtd和提高疗效。
10抗癌药物对卵巢功能的影响
gtd多见于年轻或育龄妇女，而化疗药物应用后易对卵巢功能产生抑制现象，早年浙江医科大学妇产科医院已对gtd患者化疗前、后的月经变化、基础体温、β-hcg、ε2、fsh、lh和卵巢活检形态学进行了研究，化疗后对卵巢功能的影响主要为月经量减少、黄体功能不全、e2降低、hcg增高；形态学表明卵巢各级卵泡数量减少，但雌激素受体（er）无改变。随化疗的结束，上述指标多数可在1a内自行恢复正常。还有因化疗药物的应用而致无排卵性月经、闭经，甚至卵巢早衰等报道。为此，应重视gtd患者在化疗期间和化疗前、后卵巢的内分泌功能；对行子宫切除术后又采用化疗者更应重视，因行子宫切除术者子宫动脉离断后卵巢血供明显减少，又因化 疗对卵巢功能的抑制,更易造成对近、远期卵巢功能的不良影响。
总之，gtd（含gtt）在诊、治中的争议点宜及早统一，以利于gtd患者诊、治的规范化。
（收稿日期1998-10-09）
5滋养细胞与妊高征
滋养细胞与妊高征
医外医学妇产科学分册1999年第26卷第6期
上海第二医科大学仁济医院妇产科（200001）李东至综述 林其德审校
摘要 胎盘滋养细胞分为细胞滋养细胞和合体滋养细胞，具有多种生物学活性。由于它与母体紧密接触，在妊高征的研究中受到重视。近年来发现，妊高征患者滋养细胞侵蚀能力降低，增殖与分化出现异常；滋养细胞分泌血管活性物质失衡；并且脱落的滋养细胞碎片有可能直接损伤母体血管内皮细胞。本文综述滋养细胞的这些病理和功能改变与妊高征发病的关系。
关键词：妊高征 滋养细胞 胎盘
妊高征的病因目前仍未明了，但胎盘与妊高征的发病密切相关 。滋养细胞是胎盘组织中的主要细胞类型，由于它与母体接触最为紧密，在妊高征的研究中受到重视。胎盘滋养细胞分为细胞滋养细胞和合体滋养细胞，具有多种生物学活性。本文就滋养细胞与妊高征的发病关系作一综述。
滋养细胞与正常妊娠
滋养细胞约在受精后第4天出现，为一层扁平细胞构成胚胞壁，至孕中期胎盘形成时可分为两种类型：合体滋养细胞和细胞滋养细胞。前者与母血直接接触，后者又分为绒毛内细胞滋养细胞、绒毛外滋养细胞和血管内滋养细胞。
胚胞植入后至孕10周前，胎盘细胞滋养细胞仍以内膜基质浸润为主，很少侵及间质血管。孕12周后，滋养细胞加快侵蚀子宫蜕膜和临近三分之一肌层及其螺旋动脉，破坏管壁经构而代之以纤维素样组织，将狭窄的弹性血管变为低阻、无弹性且血管扩张的子宫胎盘血管，并失去对血管活性物质的敏感性，从而使流入绒毛间隙的血量迅速增加。用氧电极直接导入法测得在孕8～10周绒毛间隙氧压为2.4±0.9kpa，子宫内膜为5.3±1.6kpa；在孕12～13周绒毛间隙氧压增至8.1±1.6kpa。
近年来研究发现，细胞滋养细胞在侵蚀子宫组织并最终取代血管壁的过程中，其表面粘附分子表型发生改变，模拟血管内皮细胞表面抗原[1]。例如，绒毛内细胞滋养细胞表达α5β5，但合体滋养细胞、胎盘床及锚状细胞柱中的细胞滋养细胞均不表达α5β5。相反，α5β5在绒毛内细胞滋养细胞和细胞柱浅层中的细胞滋养细胞呈弱或不表达，而子宫壁组织和侵入血管壁中的细胞滋养细胞高度表达。在体外培养的细胞滋养细胞侵蚀模型中，用抗-α5β3抗体封闭α5β3后使细胞滋养细胞侵蚀能力降低75%。另一种粘附分子e-cadherin在细胞滋养细胞分布与α5β5相似，而ve-cadherin的表达类似α5β3。由于正常血管内皮细胞表达α5β3和ve-cadherin，因此认为在侵蚀子宫壁和螺旋动脉并取代血管内皮细胞之前，细胞滋养细胞必须调整表面粘附分子的表达，出现血管内皮细胞表面抗原[2]。
滋养细胞与妊高征
一、滋养细胞侵蚀能力改变
妊高征患者滋养细胞侵蚀功能受损，从而导致胎盘种植较浅，这一观点在组织学上已被广泛证实，并公认为是触发妊高征病理生理改变的直接原因。最近有人提出了妊高征滋养细胞侵蚀功能降低的生化方面的证据。de groot等[3]前瞻性地检测了妊高征孕妇血中胰岛素样生长因子结合蛋白-1（igfbp-1）的含量，发现在孕中期（19±1周）为115.2±19.2nmol/l，较正常孕妇252.8±48.0nmol/l为低，距发生临床症状的时间为20±1周。由于igfbp-1在孕期主要来源于子宫内膜间质，他们认为，妊高征滋养细胞侵蚀能力下降，子宫内膜破坏较小，因此其从子宫血管渗入母血就相应减少，和滋养细胞的侵蚀行为相一致。
妊高征滋养细胞侵蚀能力低下的原因目前仍不清楚，但最终有两种可能性：滋养细胞本身缺陷或细胞周围环境的作用。zhou等[4]用免疫组化方法观察了妊高征患者绒毛外滋养细胞粘附分子的表达，发现与正常妊娠不同，这些具有侵蚀能力的细胞仍表达粘合素α5β5，但α5β3呈弱表达。另外，α3、α5、和β1亚单位的水平与正常妊娠无差别，但α6、α5和α5β1表达增强，α1β1无或弱表达。提示妊高征细胞滋养细胞表型发生改变，不利于细胞侵蚀作用。鉴于妊高征患者均有子宫胎盘血管供血不足，genbacev等[5]研究了缺氧对滋养细胞侵蚀行为的影响。在氧饱和度分别为2%、20%的条件下，用提纯的绒毛内细胞滋养细胞（10～12周）与子宫蜕膜（10～12周，不含滋养细胞）在体外共同培养，72h后发现在2%o2浓度下滋养细胞大部分已侵入蜕膜深层，而2%o2浓度下滋养细胞甚至在96h仍只聚集在蜕膜表面，侵入量很少。用分离的细胞外基质（ecms）替代蜕膜组织，结果相似。后一种情况下滋养细胞无需蜕膜组织共同培养，表明缺氧本身对滋养细胞侵蚀能力有损伤作用。值得注意的是在2%o2条件下培养6天，细胞滋养细胞仍多贴附于emcs表面，若3天后o2浓度改为20%再培养3天，细胞侵蚀能力恢复正常。
genbacev等所用蜕膜均取自正常妊娠子宫。而妊高征具有一定的遗传倾向，因此母体子宫内膜也可能与妊高征胎盘滋养细胞侵蚀能力低下有关。在体外实验发现，细胞滋养细胞的侵蚀能力受多种细胞因子调控[6]。例如，激活素a、白血病抑制因子、il-1β等都能刺激细胞滋养细胞的侵蚀活性，而tgf-β、糖皮激素、缺氧等对此起抑制作用。子宫蜕膜中含有丰富的免疫细胞，分泌细胞因子构成复杂的网络调节系统，妊娠后胎盘细胞滋养细胞的侵蚀活动即受这些免疫细胞及细胞因子的精细调节。giudice等[7]研究发现igfbp-1在体外有抑制细胞滋养细胞侵蚀子宫蜕膜基质作用，在妊高征患者（21～34孕周）胎盘床母儿交界处igfbp-1表达较对照组明显增高。
二、滋养细胞增殖与分化异常
绒毛内细胞滋养细胞脱离基底膜后有两条分化途径：融合成合体滋养细胞或侵入蜕膜成为绒毛外滋养细胞。在体外缺氧条件下培养，发现绒毛细胞滋养细胞的增殖能力与其分化呈反向关系。在2%o2浓度下，其侵蚀能力是20%o2的十分之一，而其结合[3h]胸苷和5-溴脱氧尿核苷的量是后者的2～3倍[5]。alsat等[8]研究了缺氧对正常妊娠晚期细胞滋养细胞体外分化成合体滋养细胞的影响，观察到在19%o2下培养3天，几乎全部单核细胞经过聚集和融合为合体滋养细胞，免疫印迹发现粘附分子e-cadherin表达转阴。而9%o2浓度下，单核细胞仍呈聚集状，合胞体少见，e-cadherin持续阳性。同时激素分泌水平下降，hcg平均为289±26iu/l，而19%o2下为1100±155iu/l。但缺氧组70%细胞表达增殖细胞核抗原（pcna），而19%o2组无pcna表达。若将缺氧状态的细胞滋养细胞改为20%o2浓度下培养，3天后所有细胞恢复正常。
妊高征胎盘病理特点是合体滋养层发育不良，细胞滋养细胞增生，pcna阳性细胞增多[9]。这些病变的发生机理可以通过缺氧来解释，但滋养细胞的接触和融合也与其侵蚀过程一样，是复杂的细胞间粘附分子作用的结果，受多数因子调控，值得继续深入研究。
三、滋养细胞分泌血管活性物质失衡
胎盘是一个内分泌器官，分泌多种甾体和蛋白质激素，其中滋养细胞还能合成和产生前列腺素等血管活性物质。妊高征患者滋养细胞分泌血管活性物质与正常孕妇不同。cervar等[10]在体外分离培养妊高征（31～40孕周）胎盘中的滋养细胞，培养5天后，测到内皮素-1、2产量较对照组减少，而txb2浓度增高，txb2/6-keto-pgf1α比例上调，血管紧张素ⅱ、6-keto-pgf1α和白三烯b4浓度二组相似。ding等[11]更进一步分离纯化出孕晚期妊高征胎盘中细胞滋养细胞进行培养，一周后txb2浓度较对照组升高3～4倍，而6-keto-pgf1α与pge2浓度两组间无差异。另外有作者[12]证实血管紧张素肽酶a定位于绒毛内细胞滋养细胞，其活性在妊高征胎盘增高，并与血压、蛋白尿程度呈正相关。
这些资料提示，妊高征滋养细胞分泌血管活性物质比例失衡，进一步加重了血管功能损害，激活凝血系统。前列腺素的产生与前列腺素合成酶的活性相关，已证实缺氧能使体外培养的滋养细胞中前列腺素h合成酶-2表达增高，txb2产生增多[13]。johnson等[14]在体外培养滋养细胞揭示，细胞滋养细胞产生txb2，合体滋养细胞产生pge2，不产生或很少产生txb2；滋养细胞与纤维蛋白基质共同培养时txb2产生增加；滋养细胞在分化过程中可以调节环氧化酶的表达，并受纤维蛋白基质的调控。此结果模拟了妊高征胎盘纤维蛋白严重沉积而产生的病理生理过程。
四、滋养细胞对血管内皮损伤作用
血管内皮损伤在妊高征发病中的作用近年来得到广泛的研究。血管内皮细胞直接暴露于血液循环，对它的损害作用最可能是血液中含有某种“毒性”成分。鉴于胎盘在妊高征发病中的作用，人们自然设想到血清中活性因子很可能是胎盘释放入血的。事实上，最早将滋养细胞与妊高征联系在一起是在1893年，当时schmorl首次报道了在1例死于子痫的妇女双肺中发现了滋养细胞。后来认识到妊娠时滋养细胞进入母血循环是正常生理现象，但妊高征孕妇胎盘微绒毛呈棒状改变，局部有坏死和脱落，有更多的滋养细胞进入母血。因此，人们想象滋养细胞损伤血管内皮。
smarason等[15]从正常妊娠和妊高征孕妇胎盘分离出合体滋养细胞微绒毛膜（stbm），发现二者均能抑制体外培养的血管内皮细胞增殖，而且抑制程度相同，对内皮细胞单层结构改变的形态相似。据此，他们假设是因为母血中混入的合体滋养细胞成分损伤了全身血管内皮。尽管正常孕妇胎盘也有这种作用，但妊高征患者血中滋养细胞成分增多。后来，他们又发现[16]妊高征孕妇外周血浆具有抑制血管内皮细胞增殖的能力，但血清却失去这种作用。将stbm加入男子外周血中，也出现类似结果。cockell等[17]用制备的stbm囊泡灌注去甲肾上腺素预先处理过的皮下小动脉，观察对乙酰胆碱舒血管作用的影响，同时用生理盐水和红细胞膜灌注作对照。结果发现灌注2h后，对照组不影响小动脉对乙酰胆碱的反应，而stbm组对其反应明显降低。电镜证实，反应组小动脉内皮中断，细胞器扭曲，内皮下平滑肌细胞正常。新近，有学者采用多种抗滋养细胞膜抗体，通过免疫荧光和流式细胞技术来检测妊高征患者血浆中stbm浓度，结果发现，妊高征妇女外周及子宫静脉血浆中的stbm水平均高于正常妊娠妇女（外周血浆：29.12nmol/l对7.36nmol/l；子宫静脉血浆：91.84nmol/l对32nmol/l），并且子宫静脉血浆中浓度高于外周血浆，证实了胎盘滋养细胞脱落stbm进入母血循环。他们还发现，妊高征患者血浆抑制血管内皮细胞增殖活性与血浆中stbm浓度呈相关性[18]。
五、滋养细胞表达hla抗原
胎儿作为半个异体移植物而不被母体排斥，其原因之一被认为与滋养细胞不表达hla抗原有关。资料表明，合体滋养细胞无hla抗原表达，但绒毛外细胞滋养细胞表达此类抗原，后来确定为hla-g，属于hla-i类抗原。对hla-g的表达调节及其功能知之甚少，由于其主要出现于绒毛外细胞滋养细胞，推测它的表达是滋养细胞侵入母体所必需，具有抑制母体局部免疫反应作用[19]。colbern等[20]研究了妊高征胎盘组织hla-g抗原的表达情况，发现在孕晚期胎盘滋养细胞与蜕膜交界处hla-g表达水平较正常孕妇降低。但他们同时注意到妊高征组绒毛外细胞滋养细胞数目也较正常组减少，而每个细胞滋养细胞的表达水平两组间无差异性。hla-g在正常妊娠和病理妊娠中的作用有待于更深入地研究。
结语
综上所述，妊高征胎盘滋养细胞的病理改变是复杂多样的，牵涉到多方面的细胞生物学特性。在胎盘发生过程中，滋养细胞的作用十分复杂并受到精细调节。一方面它侵入母体子宫组织特别是螺旋动脉，另一方面它表现出良性的生物学行为。目前已知滋养细胞植入较浅而致胎盘缺血缺氧启动了疾病的发生过程。但妊高征滋养细胞侵蚀能力受阻的起因不明，继续加快这方面的研究，将有助于最终揭示妊高征的发病机理。
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收稿日期：1998-11-19 修回日期：1999-09-14
校对时间: 2000-03-11 10:57 董静
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